Recherche médicale en cours
Le point sur la recherche - Pr Humbert

La prostacycline (prostaglandine I2) est un vasodilatateur pulmonaire endogène important qui agit par le biais de l’activation de voies dépendantes de l’AMPc (acide adénosine monophosphate cyclique). Les traitements fondés sur l’utilisation de la prostacycline ou de ses dérivés ont montré leur efficacité clinique et hémodynamique au cours de l’HTAP. Actuellement, on dispose de formes intraveineuses (époprosténol, iloprost, trépostinil), nébulisées (iloprost, tréprostinil), sous-cutanées (tréprostinil) ou orale (béraprost, tréprostinil). Certains médicaments sont enregistrés en Europe pour le traitement de l’HTAP (époprosténol intraveineux, iloprost nébulisé, tréprostinil sous-cutané) alors que les autres sont en développement dans cette indication (tréprostinil inhalé, intraveineux ou oral, iloprost intraveineux…). Les difficultés de développement d’un dérivé de la prostacycline administrable par voie orale comme le béraprost ou le tréprostinil, en particulier en terme de tolérance, ont fait envisager une stratégie alternative par stimulation directe du récepteur par un agoniste, le NS-304. Ce traitement oral a été évalué dans une étude de phase II récemment terminée. Les résultats encourageants de cette étude en termes d’efficacité et de tolérance, sur un petit collectif de patients, ont justifié la mise en place d’une étude plus importante de phase III, qui devrait permettre d’évaluer précisément l’intérêt de ce traitement oral au cours de l’HTAP humaine.

La diminution de la vasodilatation induite par l’endothélium au cours de l’HTAP met en jeu, en partie, la réduction de l’expression de la NO synthase dans les cellules endothéliales pulmonaires des malades. Une stratégie thérapeutique vise à augmenter la vasodilatation pulmonaire dépendante du NO et médiée par la GMPc (guanosine monophosphate cyclique), en inhibant les phosphodiestérases de type 5 qui dégradent la GMPc. Le sildénafil et le tadalafil ont montré leur intérêt en traitement chronique de l’HTAP. Une nouvelle stratégie vise à stimuler ou activer directement la guanylate cyclase. Le riociguat administré par voie orale a un tel mode d’action et ce traitement est en cours d’évaluation dans l’HTAP. Ici encore, les résultats d’études de phases pilotes encourageantes ont justifié la mise en route d’études de phase III dans l’HTAP humaine. Deux protocoles sont actuellement en phase active de recrutement dans les HTAP idiopathiques et associées, ainsi que dans l’HTAP post-embolique inopérable.

Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline ont été enregistrés en Europe pour le traitement de l’HTAP (bosentan, ambrisentan, sitaxsentan). De nouveaux antagonistes des récepteurs de l’endothéline administrés par voie orale sont également en cours de développement, au premier rang desquels le macitentan, dont la distribution laisse présager un ciblage tissulaire plus marqué. Les résultats d’une grande étude de phase III devraient être disponibles dans les prochains mois.

Le vasoactive intestinal peptide (VIP) est un neuropeptide qui agit principalement comme un neurotransmetteur. C’est aussi un puissant vasodilatateur. Il inhibe également la prolifération des cellules musculaires lisses et diminue l’agrégation plaquettaire. Le VIP agit sur les récepteurs VPAC-1 et 2 couplés à l’adénylate cyclase. Des réponses vasculaires pulmonaires au VIP administré en inhalation ont été démontrées en aigu et en administration prolongée de 12 semaines chez un petit nombre de malades. Enfin, des données expérimentales encourageantes sont disponibles. Ainsi, la déplétion du gène VIP (blocage de son action) chez la souris entraîne une augmentation modérée de la pression artérielle pulmonaire moyenne, une légère hypertrophie du ventricule droit, une augmentation de la muscularisation des petites artères pulmonaires et une infiltration inflammatoire périvasculaire. Chez l’homme, le VIP administré par aérosols (4 inhalations par jour) est en cours d’évaluation au cours de l’HTAP. Un petit collectif de patients a été inclus dans une étude de phase II dont les résultats devraient être disponibles à la fin de l’année 2009. En fonction de ces résultats, une étude de phase III sera discutée.

Au cours de l’HTAP, le métabolisme de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) est altéré. Des études ont montré qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, telle que la fluoxétine, prévenait l’HTAP hypoxique chez la souris. L’action des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine est encore incertaine dans l’HTAP humaine, d’autant que sa prise chez la femme enceinte augmente le risque d’HTAP persistante du nouveau-né, et que l’on ne dispose toujours pas des résultats des études pilotes effectuées récemment. Par ailleurs, certains récepteurs de la sérotonine pourraient jouer un rôle délétère au cours de la maladie, tels que 5-HT2B. Ainsi, les souris invalidées pour le gène codant pour le récepteur 5-HT2B ne développent pas d’HTAP en hypoxie chronique et la quantité de transcrits du 5-HT2B est augmentée dans l’HTAP idiopathique. Des études sont en préparation pour évaluer l’intérêt d’antagonistes des récepteurs 5-HT2B au cours de l’HTAP.

La protéine RhoA est l’un des membres de la famille des protéines Rho, régulant un grand nombre des fonctions cellulaires fondamentales comme la contraction, la migration, la prolifération et l’apoptose. Les protéines kinases Rho (RhoKs) sont les mieux caractérisées des protéines effectrices de RhoA. L’importance des RhoKs dans le cœur et les vaisseaux a été soulignée par les effets bénéfiques des statines sur le système cardiovasculaire. En effet, en inhibant la 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A réductase, les statines réduisent la synthèse du cholestérol, mais préviennent aussi la formation du geranylgeranylpyrophosphate requis pour la translocation à la membrane et l’activation de RhoA, le principal activateur des RhoKs. L’intérêt des statines dans l’HTAP reste néanmoins incertain. La voie des RhoKs a été aussi impliquée dans différents modèles d’HTAP chez le rat (exposition à la monocrotaline, à l’hypoxie, à un hyperdébit, ou HTAP spontanée chez les rats fawn-hooded). Dans ces modèles, l’inhibition des RhoKs avec le fasudil, prévient ou améliore l’HTAP via de multiples mécanismes. Le rapport bénéfice/risque de ces inhibiteurs est encore incertain chez l’homme et on ne dispose que de données préliminaires avec le fasudil, dont le profil de tolérance doit être précisé, en particulier en termes d’effets vasodilatateurs systémiques et d’effets rénaux.

Le platelet derived growth factor (PDGF) pourrait constituer une cible thérapeutique innovante du remodelage vasculaire pulmonaire. Récemment, il a été rapporté une régression des lésions de remodelage vasculaire pulmonaire par l’inhibiteur du récepteur tyrosine kinase du PDGF, STI571 (imatinib) dans deux modèles d’HTAP animale. De plus, des données humaines démontrent la surexpression de PDGF et de ses récepteurs au niveau des artères pulmonaires remodelées et une diminution de la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires en présence d’imatinib. Par ailleurs, l’imatinib inhibe le récepteur tyrosine kinase c-kit exprimé sur les cellules progénitrices qui contribuent au remodelage vasculaire pulmonaire. Des données préliminaires suggèrent un effet bénéfique de l’imatinib au cours de l’HTAP humaine sévère. Néanmoins, des études sont nécessaires pour démontrer le rapport bénéfice/risque de ce médicament au cours de l’HTAP. Une étude de phase II, sur un petit collectif de patients, a montré l’absence d’effets sur le test de marche de 6 minutes et les paramètres hémodynamiques, mais une analyse de sous-groupe semble indiquer un effet hémodynamique chez les patients les plus sévères, caractérisés par une élévation plus marquée des résistances artérielles pulmonaires. Sur la base de ces données, une étude de phase III a été proposée. L’analyse des résultats de cette étude sera importante tant sur le plan de l’efficacité que de la sécurité. En effet, l’imatinib n’est pas dépourvu d’effets secondaires biologiques et cliniques. Une attention particulière sera apportée à la potentielle cardiotoxicité induite par le blocage d'une autre cible appelée abl. Cet effet secondaire potentiel a fait évoquer l’intérêt d’utiliser des antagonistes mixtes de PDGF et c-kit sans effet sur cette cible. Le masitinib, récemment testé dans le cadre de l’asthme sévère ou de la polyarthrite rhumatoïde, pourrait ainsi être testé dans cette indication. Chez le rat, le blocage d’autres facteurs de croissance a montré des résultats intéressants, mais dont la pertinence dans l’HTAP humaine reste hypothétique. Ainsi, le blocage de la voie du récepteur de l’epidermal growth factor (EGF) a permis la régression de l’HTAP induite par la monocrotaline. Il n’y a pas d’études humaines en cours. De même, le vascular endothelial growth factor (VEGF) est capable d'induire la prolifération des cellules endothéliales vasculaires par le biais de 2 récepteurs tyrosine kinase à haute affinité (VEGFR-1 et -2). Des traitements anti-angiogéniques ciblant le VEGF ont donné des résultats dans différents modèles expérimentaux. Dans l’HTAP idiopathique humaine, l’expression de VEGFR-2 est augmentée dans les lésions plexiformes, alors que c’est VEGFR-1 qui est exprimé dans les cellules endothéliales adjacentes. Des auteurs ont proposé l’utilisation d’inhibiteurs larges des tyrosines kinases comme le sorafénib, ou des agents proches, afin de bloquer, voire inverser, le remodelage. On ne dispose pas encore de données avec ces produits chez l’homme. Néanmoins, des études sont prévues avec des agents de cette famille dans les prochains mois. Encore une fois, l’évaluation du bénéfice et du risque de ces agents sera importante à déterminer avec précision.

L’observation d’une dégradation de l’élastine dans les artères pulmonaires de patients ayant une cardiopathie congénitale avec HTAP, a fait suggérer que la protéolyse de la matrice extracellulaire est un mécanisme important dans la physiopathologie des maladies vasculaires pulmonaires. Des études chez l’animal ont montré que l’administration d’inhibiteurs des élastases était bénéfique. Par ailleurs, l’inactivation génétique ou pharmacologique des récepteurs 5-HT2B supprime l’augmentation de l’activité élastasique chez la souris en hypoxie chronique. Des études seront probablement effectuées chez l’homme avec des inhibiteurs des élastases.

L’éventuelle régénération de la microcirculation pulmonaire par thérapie cellulaire a été testée avec succès au cours de l’HTAP expérimentale, et cette approche thérapeutique a été évaluée au cours de l’HTAP humaine. Un travail préliminaire chinois a montré que l’administration de progéniteurs endothéliaux pouvait améliorer des paramètres cliniques et hémodynamiques au cours de l’HTAP humaine. Ce travail pionnier demande confirmation. Après en avoir montré l’utilité au cours de l’HTAP induite par la monocrotaline chez le rat, une équipe canadienne a mis en place un protocole utilisant l’administration de progéniteurs endothéliaux surexprimant le gène codant pour la NO synthase. Les résultats de sécurité et d’efficacité de cette étude ne sont pas encore disponibles. À ce jour, beaucoup d’incertitudes persistent, et ce d’autant que le rôle bénéfique ou délétère des progéniteurs endothéliaux est incertain au cours de l’HTAP humaine.

En conclusion, de nombreuses pistes sont actuellement suivies afin de développer de réelles innovations thérapeutiques pour les patients souffrant d’HTAP. Néanmoins, l’efficacité et la sécurité de telles approches doivent être évaluées lors d’essais cliniques, et il est formellement nécessaire de tester ces innovations de façon rigoureuse, afin de juger de leur innocuité et de leurs bénéfices éventuels. Enfin, la fonction cardiaque droite fait l’objet d’intenses travaux de recherche. En effet, la défaillance cardiaque droite est indiscutablement un élément clé du pronostic de l’HTAP, et renforcer la fonction cardiaque droite pourrait être très utile au cours de l’HTAP sévère. Des approches thérapeutiques innovantes ont été proposées, soit chirurgicales, soit médicales, afin d’améliorer ou prévenir la défaillance cardiaque droite. Il est probable que des approches médicamenteuses ou non médicamenteuses innovantes vont être testées dans l’HTAP au cours des prochaines années.

Marc Humbert, David Montani, Xavier Jaïs, Azzedine Yaïci, Laurent Savale, Delphine Natali, Florence Parent, Olivier Sitbon, Gérald Simonneau
Université Paris-Sud, Service de Pneumologie, Hôpital Antoine-Béclère, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Clamart (92)

_{Dernière mise à jour: 12 novembre 2013}